Dymorfizm płciowy mózgu / Sexual dimorphism of the brain

Written by prof. dr hab. Lidia Wenda-Różewicka
Rate this item
(0 votes)

Kobiety i mężczyźni różnią się nie tylko budową anatomiczną, ale przede wszystkim strukturą morfologiczną i czynnościową mózgu, najistotniejszym narządem ludzkich doznań, działań i emocji. Odmienność zachowań i spostrzeżeń, inna psychika i reakcje, inna wydajność tkanek i narządów, wreszcie inne zachowania i preferencje seksualne – to główne cechy różniące kobietę i mężczyznę.

Właściwe dla obu płci różnicowanie płciowe mózgu ma miejsce we wczesnej embriogenezie. Mimo że płeć zostaje zdeterminowana w momencie poczęcia, to do 7. tygodnia życia płodowego gonada pozostaje niezróżnicowana. W tym czasie istnieją również podwójne narządy płciowe dodatkowe. Są to przewody śródnerczowe (przewody Wollfa), z których u płodów męskich różnicują się najądrza, nasieniowody i pęcherzyki nasienne oraz przewody przyśródnerczowe (przewody Müllera), z których u płodów żeńskich powstają jajowody, macica i górna część pochwy. Jeżeli płód jest genetycznie męski to w 7. tygodniu życia płodowego z niezróżnicowanej gonady powstaje jądro. Chromosom Y zawiera gen SRY – region chromosomu Y determinujący płeć (SRY, ang. Sex-determining region of chromosome Y), odpowiedzialny za syntezę czynnika transkrypcyjnego. W odpowiedzi na ten czynnik komórki rdzennej części listewki płciowej różnicują się w komórki Sertoliego i produkują hormon antymüllerowski, podczas gdy komórki korowej części listewki płciowej degenerują. Czynnik ten powoduje też, że komórki mezenchymatyczne listewki płciowej różnicują się w komórki Leydiga i syntetyzują testosteron. Hormonem najwcześniej produkowanym (7. tydzień życia płodowego) jest hormon antymüllerowski , który   działając parakrynnie powoduje zmiany zanikowe w przewodach Müllera, co prowadzi do ich destrukcji , a w efekcie do zniszczenia zawiązków żeńskich narządów płciowych. Drugim równocześnie syntetyzowanym hormonem jest testosteron [4]. Na tym etapie rozwoju embrionalnego sekrecja tego hormonu regulowana jest przez gonadotropinę kosmówkową wydzielaną przez łożysko. Testosteron syntetyzowany przez komórki Leydiga płodowej gonady działa parakrynnie w miejscu, gdzie powstają i rozwijają się męskie narządy płciowe – najądrze, nasieniowody i pęcherzyki nasienne. Nieco później testosteron przy udziale 5α-reduktazy jest przekształcany do dwuhydrotestosteronu, który w okresie między 9. a 14. tygodniem ciąży stymuluje rozwój męskich narządów płciowych zewnętrznych – moszny i prącia [4]. Między 8. a 18. tygodniem życia płodowego ma miejsce duża proliferacja płodowych komórek Leydiga, a stężenie testosteronu jest bardzo wysokie. Jest to okres, kiedy w zarodku rozrasta się układ naczyniowy i istnieje możliwość wpływu testosteronu na ośrodkowy układ nerwowy. Testosteron zostaje doprowadzony do mózgu, wchodzi do neuronów tworzących ośrodki zachowania seksualnego i preferencji seksualnej i przy udziale aromatazy cytochromu P450 zostaje w nich przekształcony do 17β- estradiolu [4, 6, 7]. Działanie tych dwóch hormonów kształtuje mózg według męskiego wzorca i już na tym etapie rozwoju embrionalnego ustala heteroseksualne zachowanie mężczyzny [7]. Jednak osiągnięcie takiego efektu jest możliwe tylko przy wysokim stężeniu androgenów w mózgu [4]. Jednocześnie wysokie stężenie androgenów w tym okresie stymuluje bardzo rozwój męskich narządów płciowych. Wszystkie te efekty są możliwe dzięki wiązaniu się omówionych hormonów z receptorami i aktywacji odpowiednich androgenozależnych genów.

Jeżeli płód jest genetycznie żeński, to dopiero w 13. tygodniu rozwoju płodowego z niezróżnicowanej gonady rozwija się jajnik. Już ten schemat rozwoju wskazuje, że pierwotną tendencją niezróżnicowanej gonady jest zawsze utworzenie płci żeńskiej. Wszystkie płody, zarówno te z chromosomem Y, jak i te z chromosomem X, mają mózg ukształtowany według żeńskiego wzorca. Pojawienie się jądra w tak wczesnym okresie, bo całe 6 tygodni przed jajnikiem, nie jest zjawiskiem przypadkowym. To jądro powstaje tak wcześnie dlatego, że ma do spełnienia określoną misję – ma zniszczyć zawiązki żeńskich narządów płciowych, pobudzić do rozwoju zawiązki męskich narządów płciowych i ukształtować mózg według męskiego wzorca. U płodów genetycznie żeńskich androgeny nie są syntetyzowane, zatem dochodzi do zaniku przewodów Wolffa, nie ma hormonu antymüllerowskiego, zatem przewody Müllera rozwijają się w jajowody, macicę i górną część pochwy. Mózg natomiast nie potrzebuje żadnych przekształceń, bo jest z natury żeński i taki ma pozostać. Między 9. a 14 tygodniem życia płodowego rozwijają się żeńskie narządy płciowe zewnętrzne - łechtaczka, wargi sromowe i dolna część pochwy. Rozwój tych struktur stymulowany jest estrogenami, początkowo łożyskowymi, a potem matczynymi [8].

Zatem różnica w różnicowaniu płciowym mózgu płodów polega na tym, że mózg płodów męskich musi zostać przebudowany z żeńskiego na męski, a mózg płodów żeńskich nie potrzebuje żadnych przekształceń. W tym współdziałaniu gonad, hormonów i mózgu zdarzają się błędy. Męska płodowa gonada wytwarza zwykle wystarczającą ilość androgenów, by zapoczątkować i prowadzić rozwój narządów płciowych, ale w krytycznym okresie różnicowania płciowego mózgu stężenie hormonów może być za małe, by ukształtować mózg według męskiego wzorca. Urodzi się chłopiec z żeńskim mózgiem, czyli chłopiec homoseksualny. Także płód genetycznie żeński może zostać przypadkowo poddany działaniu męskich hormonów podawanych jako lek przy niektórych schorzeniach kobietom w ciąży lub mogą pojawić się zaburzenia hormonalne z wytworzeniem większej ilości androgenów. W tych sytuacjach dochodzi do maskulinizacji żeńskiego mózgu. Początkowo były to tylko hipotezy badawcze, dzisiaj jest to koncepcja akceptowana przez znaczną część neurologów, psychologów czy ginekologów.

Przeprowadzono wiele badań doświadczalnych na zwierzętach, które potwierdziły, że hormony steroidowe podane we wczesnym okresie rozwoju embrionalnego wywołują trwałe i nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym i powodują zmiany zachowań i preferencji seksualnych. Potwierdziły też, że w różnicowaniu ośrodkowego układu nerwowego zasadnicze znaczenie ma czas zadziałania hormonów i ich stężenie [7]. Z kolei kiedy minie krytyczny okres rozwoju i mózg zostaje uformowany na wzór męski lub żeński, nie ulega już wpływom hormonów płci przeciwnej.

Hormony steroidowe wpływają nie tylko na wykształcenie ośrodków zachowania i preferencji seksualnych, ale wykazują wielokierunkowe działanie w ośrodkowym układzie nerwowym. Receptory dla testosteronu i 17β-estradiolu obecne są w wielu strukturach mózgu. Estradiol zwiększa liczbę wyrośli na dendrytach niektórych neuronów, co w efekcie umożliwia wytworzenie większej liczby połączeń synaptycznych i powstania nowych dróg kojarzeniowych i asocjacyjnych [4]. Androgeny z kolei odpowiedzialne są w mózgu za przetwarzanie i magazynowanie informacji [2]. Steroidy mogą też wpływać bezpośrednio na syntezę i uwalnianie neurotransmiterów i na postsynaptyczne receptory oraz pośrednio na transkrypcję genów. Stąd niektóre leki wpływające na neurotransmisję, podane w krytycznym dla różnicowania płciowego okresie płodowym, mogą zmieniać wzory zachowań i preferencji seksualnych. Również wysoki poziom stresu u matki obniża poziom męskich hormonów płciowych i prowadzi do zachowań homoseksualnych. W czasie stresu uwalniany jest z przysadki mózgowej   hormon adenokortikotropowy (ACTH), który zwiększa syntezę i wydzielanie glikokortykosteroidów z kory nadnerczy.

Jedną z najistotniejszych różnic między płciami jest znacznie większa liczba homoseksualistów wśród mężczyzn niż wśród kobiet. Wynika to z samego procesu różnicowania płciowego mózgu. Mózg płodów męskich musi bowiem zostać nasycony dużymi dawkami męskich hormonów, by jego struktura mogła ulec zmianom. W procesie przebudowy szansa błędu jest znacznie większa niż u płodów żeńskich, których mózg nie potrzebuje przekształceń. Z kolei inne zaburzenia, takie jak transseksualizm (dezaprobata płci) czy transwestytyzm (cross dressing) sugerują [5], że w mózgu istnieją jeszcze inne obszary identyfikacji płciowej i że każdy z nich może być oddzielnie, nieprawidłowo zróżnicowany.

Dymorfizm płciowy mózgu dotyczy nie tylko różnicowania mechanizmów czynnościowych kontrolujących funkcje płciowe, ale również różnic w budowie morfologicznej mózgu. Te ostatnie dotyczą wielkości mózgu i występują w wielu jego strukturach – jądrze migdałowatym, podwzgórzu, prążkowiu, hipokampie, w budowie ciała modzelowatego, a także w korze mózgu, tyłomózgowiu i śródmózgowiu [3]. Jednak największy dymorfizm płciowy skupiony jest wokół trzeciej komory mózgu w polu przedwzrokowym przedniego podwzgórza. Występują tu różnice w długości włókien łączących neurony, odmienny schemat odgałęzień, odmienne drogi, którymi hormony docierają do rożnych miejsc przeznaczenia w mózgu. Większość wiadomości w tym temacie pochodzi z badań doświadczalnych wykonanych u gryzoni. Neuronalna kontrola ludzkich zachowań płciowych jest bardziej złożona, wobec nadrzędnej roli kory mózgu nad podwzgórzem. W podwzgórzu człowieka wyodrębniono cztery skupiska neuronów zwanych jądrami interstitialnymi przedniego podwzgórza. Występują tu różnice w wielkości niektórych jąder i to zarówno między mężczyzną i kobietą, jak również między mężczyznami hetero- i homoseksualnymi. Są to jedne z nielicznych, ale potwierdzonych zmian w mózgu mężczyzn homoseksualnych [1].

Podstawowy zapis różnicowania płciowego, budowy i czynności mózgu dokonuje się we wczesnym okresie rozwoju embrionalnego. Główny wpływ na ten proces mają hormony steroidowe, ale też wiele innych czynników, jak neuroprzekaźniki, czynniki endogenne i środowiskowe oraz zapisane genetycznie cechy neuronów tworzących nerwowe ośrodki płciowe czy też jądrowe receptory dla testosteronu i estradiolu. Różnicowanie płciowe mózgu jest bowiem procesem złożonym, wymagającym prawidłowej ekspresji wielu białek, odpowiedniego stężenia hormonów i pojawienia się ich w ściśle określonym czasie rozwoju płodowego. Zatem homoseksualizm nie jest chorobą, nie jest też zaburzeniem psychicznym, ani zboczeniem. Jest to inaczej zróżnicowany mózg we wczesnym okresie rozwoju płodowego.

Piśmiennictwo

[1] Cooke B.M, Abibnia G.T., Breedlove S.M.: A brain sexual dimorphism controlled by adult circulating androgens. Proc. Natl. Acad. 1999; 96 :7538-7540.

[2] Genazzani A.R., Pluchino N., Freschi L., Ninni F., Luisi M.: Androgens and the brain. Maturitas, 2007; 57:27-30.

[3] Goldstein J.M., Seidman L.J., Horton N.J., Makris N., Kennedy D.N., Caviness V.S., Faraone S.V., Tsuang M.T.: Normal sexual dimorphism of the adult human brain assessed by in vivo magnetic resonance imaging. Cerebral Cortex, 2001; 11:490-497.

[4] Hutchison J.B.: Gender-specific steroid metabolism in neural differentiation. Cellular and Molecular Neurobiology. 1997; 17: 603-625.

[5] Kula K., Słowikowska-Hilczer J.: Kliniczne znaczenie badań nad różnicowaniem i dymorfizmem płciowym mózgu. Psychiatria w Praktyce Ogólnolekarskiej 2003;3:7-16.

[6] Lephart E.: Molecular aspects of brain aromatase cytochrome P450. J.Steroid Biochem. Molec. Biol.; 1997,61:375-380.

[7] Toda K., Okada T., Takeda K., Akira S., Saibara T., Shiraishi M., Onishi S., Shizuta Y.: Oestrogen at the neonatal stage is critical for the reproductive ability of male mice as revealed by supplementation with 17β-oestradiol to aromatase gene (Cyp 19) knockout mice. Journal of Endocrinology, 2001;168:455-463.

[8] Wenda-Różewicka L.: Różnicowanie płciowe mózgu. Materiały Konferencyjne V Jubileuszowgo Zjazdu Biologii Rozrodu, Wrocław 2008: 58-59.